LORVİQUA 100 mg Film Kaplı Tablet

İlaç Etken Maddesi: Lorlatinib
İlaç Marka İsmi: LORVİQUA 100 mg Film Kaplı Tablet
LORVİQUA 100 mg sırasıyla; Antineoplastik ve İmmünomodülatör Ajanlar, Antineoplastikler, Diğer Antineoplastikler,  Protein kinaz inhibitörleri ve Lorlatinib şeklinde sınıflandırılmış olup, L01ED05 ATC koduyla İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumundaki ruhsatlı ilaçlar arasında yer alır. Eczaneden normal reçeteyle temin edebileceğiniz LORVİQUA 100 mg, PFİZER PFE İLAÇLARI firmasının ürünüdür.

LORVİQUA 100 mg için kısa bilgi ve prospektüs belgeleri (Endikeleri, LORVİQUA ne ilacıdır; ilaca başlamadan önce uyulması gerekenler, kullanımının emziren veya hamile olanlarda uygun olup olmadığı; etkileşme, sakıncaları; faydaları, saklama koşulları; kullanım şekli; LORVİQUA dozajı; yan etkisi, istenmeyen etkilerde yapılacaklar ve tavsiyeler gibi LORVİQUA 100 mg hakkında bilinmesi gereken hususları kapsar.)

LORVİQUA 100 mg Film Kaplı Tablet’e ait kullanım talimatı (ilaç prospektüsü)

LORVİQUA 100 mg Film Kaplı Tablet
Ağızdan alınır.
Her film kaplı tablet etken madde olarak lorlatinib (100 mg ) içerir.
• Yardımcı maddeler: Mikrokristalin selüloz, susuz dibazik kalsiyum fosfat, sodyum
nişasta glikolat ve magnezyum stearat
Film kaplama: HPMC 2910/Hipromelloz, laktoz monohidrat (sığır kaynaklı),
macrogol 4000/PEG 3350, triasetin, titanyum dioksit, demir iki demir üç oksit/siyah
demir oksit, demir oksit kırmızı
∇Bu ilaç ek izlemeye tabidir. Bu üçgen yeni güvenlilik bilgisinin hızlı olarak belirlenmesini
sağlayacaktır. Karşılaştığınız herhangi bir yan etkiyi TÜFAM’a bildirerek siz de yardımcı
olabilirsiniz. Yan etkilerin nasıl raporlandığına dair bilgi için bölüm 4’ün sonuna bakınız.
Bu kullanma talimatında:
• LORVİQUA nedir ve ne için kullanılır?
• LORVİQUA’yı kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler
• LORVİQUA nasıl kullanılır?
• İlacın olası yan etkileri nelerdir?
• LORVİQUA’nın saklanması
Başlıkları yer almaktadır.
1. LORVİQUA 100 mg Film Kaplı Tablet nedir ne için kullanılır?
LORVİQUA, lorlatinib adı verilen etkin maddeyi içeren bir ilaçtır. LORVİQUA sığır kaynaklı
laktoz monohidrat içermektedir.
Her film kaplı tablet 100 mg lorlatinib içerir.
LORVİQUA, bir yüzünde “Pfizer”, diğer yüzünde “LLN 100” baskılı oval eflatun film kaplı
tablettir. 30 (10’ar tabletlik 3 blister), 60 (10’ar tabletlik 6 blister) ve 100 (10’ar tabletlik 10
blister) film kaplı tablet içeren ambalaj büyüklükleri bulunmaktadır.
LORVİQUA aşağıdaki özellikleri taşıyan küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan
insanları tedavi etmek için kullanılan reçeteli bir ilaçtır.
• anormal anaplastik lenfoma kinaz (ALK) geninin neden olduğu ve
• vücudunuzun diğer kısımlarına yayılmış ve
• KHDAK’ni tedavi etmek için en az 1 başka hedefe yönelik tedavi almış.
LORVİQUA’nın etkisi ve size reçete edilme sebebi ile ilgili sorularınız varsa doktorunuza
sorunuz.
2. LORVİQUA’yı kullanmadan önce dikkat edilmesi gerekenler hususlar
LORVİQUA’yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer,
• Lorlatinibe veya LORVİQUA’nın içeriğindeki diğer maddelere karşı alerjiniz varsa
• Güçlü CYP3A indükleyiciler olarak adlandırılan aşağıda belirtilen ilaçları alıyorsanız
LORVİQUA kullanmayın.
o rifampisin (tuberküloz tedavisinde kullanılır)
o karbamazepin, fenitoin (epilepsi tedavisinde kullanılır)
o enzalutamide (prostat kanseri tedavisinde kullanılır)
o mitotan (adrenal bez kanserinin tedavisinde kullanılır)
o Sarı Kantaron (St. John’s wort) içeren ilaçlar (Hypericum perforatum, bitkisel bir
ürün)
LORVİQUA’yı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Aşağıdaki durumlarda LORVİQUA’yı almadan önce doktorunuzla konuşunuz:
• Yüksek düzeyde kan kolesterolü veya trigliseriiniz (kandaki bir tür yağ) varsa,
• Kanda amilaz veya lipaz olarak bilinen enzimlerin yüksek seviyelerine sahipseniz veya bu
enzimlerin seviyelerini yükseltebilecek pankreas iltihabı gibi bir durumunuz varsa
• Kalp yetmezliği, yavaş kalp atış hızı dahil olmak üzere kalbinizle ilgili sorunlarınız varsa
veya elektrokardiyogram (EKG) sonuçları, uzamış PR aralığı veya AV blok olarak bilinen
kalbinizin elektriksel aktivitesinde bir anormallik olduğunu gösteriyorsa.
• Öksürük, göğüs ağrısı, nefes darlığı veya solunum belirtilerinizde kötüleşme varsa veya
akciğer iltihabı adı verilen bir rahatsızlığınız olduysa.
Aşağıdaki durumlar gelişirse derhal doktorunuza bildiriniz:
• Kalp sorunları. Kalp atışınızdaki değişiklikler (hızlı veya yavaş), sersemlik, bayılma, baş
dönmesi veya nefes darlığı gelişirse derhal doktorunuza bildiriniz. Bu semptomlar, kalp
problemlerinin belirtileri olabilir. LORVİQUA ile tedavi sırasında doktorunuz kalbinizle
ilgili sorunları kontrol edebilir. Sonuçlar anormal ise, doktorunuz LORVİQUA dozunu
azaltmaya veya tedavinizi durdurmaya karar verebilir.
• Konuşma sorunları, konuşma güçlüğü, geveleyerek veya yavaş konuşma dahil. Doktorunuz
daha fazla araştırma yapabilir ve LORVİQUA dozunuzu azaltmaya veya tedavinizi
durdurmaya karar verebilir.
• Ruh halinizdeki değişiklik (depresyon, coşku ve ruh hali değişimleri dahil), sinirlilik,
saldırganlık, ajitasyon, endişe (anksiyete) veya kişiliğinizde bir değişiklik ve kafa karışıklığı
dönemleri gibi ruh hali veya hafıza sorunları. Doktorunuz daha fazla araştırma yapabilir ve
LORVİQUA dozunuzu azaltmaya veya tedavinizi durdurmaya karar verebilir.
• Sırtta veya karında ağrı, cilt ve gözlerde sararma (sarılık), bulantı veya kusma. Bu
semptomlar, pankreas iltihabı belirtileri olabilir. Doktorunuz daha fazla araştırma yapabilir
ve LORVİQUA’nın dozunu azaltmaya karar verebilir.
• Öksürük, göğüs ağrısı veya mevcut solunum belirtilerinin kötüleşmesi. Doktorunuz daha
fazla araştırma yapabilir ve sizi antibiyotikler ve steroidler gibi diğer ilaçlarla tedavi edebilir.
Doktorunuz LORVİQUA dozunuzu azaltmaya veya tedavinizi durdurmaya karar verebilir.
Doktorunuz aşağıdaki durumlarda daha fazla değerlendirme yapabilir ve LORVİQUA’nın
dozunu azaltmaya veya tedavinizi durdurmaya karar verebilir:
• Karaciğer sorunları. Normalden daha yorgun hissederseniz, cildiniz ve göz beyazlarınız
sararırsa, idrarınız koyulaşırsa veya kahverengiye dönerse (çay rengi), mide bulantısı,
kusma veya iştah azalması varsa, midenizin sağ tarafında ağrı, kaşıntı varsa veya
vücudunuzda her zamankinden daha kolay morarma oluyorsa hemen doktorunuza
bildiriniz. Doktorunuz, karaciğer fonksiyonunuzu kontrol etmek için kan testleri yapabilir.
Testler ve kontroller
Tedaviye başlamadan önce ve tedaviniz sırasında size kan testleri yapılacaktır. Bu testlerin
amacı, LORVİQUA ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli olarak
kanınızdaki kolesterol, trigliserit (yağ türü) ve amilaz veya lipaz adı verilen enzimlerinin
düzeylerini kontrol etmektir.
Bazı hastalarda bu sorunlar ciddi düzeydedir ve sağlık uzmanınızın size LORVİQUA’yı
bıraktırması gerekebilir. Yan etkiler hakkında daha fazla bilgi için “LORVİQUA’nın yan
etkileri nelerdir?” bölümüne bakınız.
Bu durumlardan herhangi biri sizin için geçerliyse LORVİQUA kullanmadan önce doktorunuza
bildiriniz.
Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza
danışınız.

LORVİQUA’nın yiyecek ve içecek ile kullanılması
LORVİQUA’yı tok veya aç olarak alabilirsiniz. Ancak LORVİQUA ile tedaviniz sırasında
greyfurt suyu içmemeli veya greyfurt yememelisiniz. Bunlar vücudunuzdaki LORVİQUA
düzeyini değiştirebilir.
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
LORVİQUA doğmamış bebeğinize zarar verebilir. Hamileyseniz veya hamile kalmayı
planlıyorsanız bu ilacı almadan önce doktorunuzla konuşunuz.
Eşiniz LORVİQUA ile tedavi oluyorsa; tedavi süresince ve son LORVİQUA dozundan itibaren
en az 14 hafta boyunca kondom kullanmalıdır.
Bu ilacı kullanırken veya son dozunuzu aldıktan sonraki 5 hafta (35 gün) içinde hamile
kalırsanız, hemen doktorunuza bildiriniz.
Doğum kontrolü- kadınlar için bilgiler
Bu ilacı alırken gebe kalmamanız gerekir. Çocuk sahibi olma potansiyeliniz varsa tedavi
sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra en az 5 hafta (35 gün) boyunca yüksek etkili gebelikten
korunma yöntemleri (örneğin kondom ve diyafram gibi çift bariyerli gebelikten korunma)
kullanmalısınız. Eğer bu ilacı kullandığınız sırada ya da son dozunuzu aldıktan sonraki 5 hafta
(35 gün) içinde gebe kalırsanız derhal doktorunuza söyleyiniz. Lorlatinib hormonal gebelikten
korunma yöntemlerinin (örneğin doğum kontrol hapları) etkililiğini azaltabilir; bu nedenle
hormonal gebelikten korunma yöntemleri yüksek etkili olarak kabul edilmeyebilir. Eğer
hormonal gebelikten korunma yöntemi kullanılması zorunluysa kondom ile birlikte
kullanılmalıdır. Sizin ve partneriniz için doğru gebelikten korunma yöntemleri hakkında
doktorunuzla görüşünüz.
Doğum kontrolü – erkekler için bilgiler
Gebe kalma olasılığı olan partnerleri olan erkekler LORVİQUA ile tedavi süresince ve son
LORVİQUA dozundan itibaren en az 14 hafta boyunca etkili bir korunma yöntemi
kullanmalıdır.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
LORVİQUA’nın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. LORVİQUA ile tedavi sırasında
ve son dozdan itibaren 7 gün boyunca bebeğinizi emzirmeyin. Bu süreçte bebeğinizi beslemenin en
iyi yolunu sağlık uzmanınıza sorun.
Üreme yeteneği
LORVİQUA erkek üreme fonksiyonunu etkileyebilir. LORVİQUA almaya başlamadan önce
üreme fonksiyonunuzun korunması hakkında doktorunuzla görüşünüz.
Araç ve makine kullanımı
Lorlatinibin ruh halinizdeki etkileri nedeniyle LORVİQUA aldığınız sürece araç ve makine
kullanırken özellikle dikkatli olmalısınız. Araç veya makine kullanmadan önce doktorunuza
danışınız.
LORVİQUA’nın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Bu tıbbi ürün laktoz ihtiva eder. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı
intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Reçeteli ilaçlar, reçetesiz ilaçlar, vitaminler ve bitkisel takviyeler dahil olmak üzere
kullandığınız tüm ilaçları doktorunuza bildiriniz.
LORVİQUA diğer ilaçların çalışmasını etkileyebilir. Ayrıca bazı diğer ilaçlar da
LORVİQUA’nın çalışmasını etkileyebilir.
LORVİQUA’yı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ bölümünde belirtilen ilaçlarla
birlikte LORVİQUA’yı kullanmayınız.
Özellikle aşağıdaki ilaçlardan herhangi birini alıyorsanız doktorunuza veya eczacınıza bilgi
verin:
• Hepatit C tedavisinde kullanılan boseprevir.
• Depresyon tedavisinde veya insanların sigarayı bırakmalarına yardımcı olmak için
kullanılan bir ilaç olan bupropion
• Migren ağrılarını tedavi etmek için kullanılan dihidroergotamin, ergotamin
• AIDS/HIV tedavisinde kullanılan efavirenz; kobisistat; ritonavir; ritonavir ve ombitasvir
ve/veya dasabuvir ile birlikte kullanılan paritaprevir; ve elvitegravir, indinavir, lopinavir
veya tipranavirden herhangi biri ile birlikte kullanılan ritonavir.
• Mantar enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan ketokonazol, itrakonazol, voriconazol,
posakonazol. Ayrıca belli tipte bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan
troleandomycin.
• Düzensiz kalp atımı ve diğer kalp problemlerinin tedavisinde kullanılan kinidin benzeri
ilaçlar.
• Akıl sağlığı problemlerinin tedavisinde kullanılan pimozid.
• Şiddetli ağrı tedavisinde kullanılan alfentanil ve fentanil.
• Organ naklinde organ reddini önlemek için kullanılan siklosporin, sirolimus ve takrolimus.
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda
kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
3. LORVİQUA nasıl kullanılır?
Hekiminiz bu ilacı nasıl reçete ettiyse o şekilde kullanmanız gerekmektedir. Yanlış kullanım ve talimat dışı uygulamalar hastalığın seyrini olumsuz etkiler, sağlığınıza zarar verir. Tedavi sürecinde lütfen hekiminizin direktiflerine uyunuz. LORVİQUA ‘yı size verilen dozlardan daha fazla kullanmayınız.
• LORVİQUA’yı tam olarak sağlık uzmanınızın size söylediği şekilde alın. Sağlık
uzmanınız tarafından size söylenmedikçe dozunuzu değiştirmeyin veya LORVİQUA’yı
almayı bırakmayın.
• Sağlık uzmanınız yan etkiler gelişmesi halinde dozunu değiştirebilir, LORVİQUA ile
tedaviyi geçici olarak veya kalıcı olarak durdurabilir.
• LORVİQUA’yı her gün yaklaşık aynı saatte alın.
• LORVİQUA’yı yemekle birlikte veya aç karnına alabilirsiniz.
LORVİQUA tabletleri bütün olarak yutun. LORVİQUA tabletleri çiğnemeyin, ezmeyin
veya bölmeyin. LORVİQUA tabletler kırılmışsa, çatlamışsa veya başka şekillerde
bütünlüğü bozulmuşsa yutmayın.
Çocuklarda ve ergenlerde LORVİQUA önerilmemektedir. Endikasyon bu yaş grubunu
kapsamaz.
LORVİQUA’nın yaşlılarda kullanımına ilişkin özel bir gereklilik yoktur.
Hafif veya orta böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması tavsiye edilmez.
Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar için önerilen LORVİQUA dozu belirlenmemiştir.
Karaciğer Yetmezliği:
Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilmez. Orta veya şiddetli
karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen LORVİQUA dozu belirlenmemiştir.
Eğer LORVİQUA’nın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise
doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
Kullanmanız gerekenden daha fazla LORVİQUA kullandıysanız:
Kazara çok fazla tablet alırsanız, hemen doktorunuza veya eczacınıza bildiriniz. Medikal
müdahaleye gerek olabilir.
LORVİQUA’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile
konuşunuz.

LORVİQUA’yı kullanmayı unutursanız:
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
Bir tabletinizi almayı unuttuğunuzda yapmanız gerekenler bir sonraki dozunuza ne kadar zaman
kaldığına bağlıdır:
– Eğer bir sonraki dozunuza 4 saat ya da daha fazla kalmışsa hatırlar hatırlamaz atladığınız
tableti alın. Ardından bir sonraki dozunuzu her zamanki saatinde alınız.
– Eğer bir sonraki dozunuza 4 saatten daha az süre kalmışsa unutulan tableti atlayınız. Ardından
bir sonraki dozunuzu her zamanki saatinde alınız.
Bir doz LORVİQUA’yı aldıktan sonra kusarsanız ekstra bir doz daha almayın. Bir sonraki
dozunuzu normal zamanında alın.
LORVİQUA ile tedavi sonlandırıldığındaki oluşabilecek etkiler
Doktorunuz tarafından belirtilmedikçe LORVİQUA kullanmayı bırakmayınız. Eğer
doktorunuzun belirttiği şekilde ilacı alamıyorsanız veya daha fazla kullamanıza gerek
olmadığını düşünüyorsanız, hemen doktorunuz ile irtibata geçiniz.
LORVİQUA’nın kullanımı ile ilgili herhangi bir sorunuz varsa doktorunuz veya eczacınıza
danışınız.
4. LORVİQUA’nın Olası yan etkileri
Tüm ilaçlar gibi, LORVİQUA’nın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan
etkiler olabilir.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır.
Çok yaygın : 10 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın : 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Seyrek : 1.000 hastanın birinden az, fakat 10.000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Çok seyrek : 10.000 hastanın birinden az görülebilir.
Bilinmiyor : Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Aşağıdakilerden biri olursa DERHAL doktorunuza bildiriniz. Doktorunuz dozunuzu
azaltabilir, tedavinizi kısa bir süre için kesebilir veya tedavinizi tamamen kesebilir:
• Öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı veya mevcut solunum semptomlarında kötüleşme
• Yavaş nabız (dakikada 50 veya daha az), nefes darlığı, yorgunluk, baş dönmesi, bayılma
hissi veya bilinç kaybı
• Karın ağrısı, sırt ağrısı, kaşıntı, cilt ve gözlerin sararması, bulantı, kusma
• Kafa karışıklığı, hafıza kaybı ve dikkat dağınıklığı da dahil mental durum değişiklikleri;
sinirlilik ve duygu dalgalanmalarını içeren duygu durum değişiklikleri; gevelemek ve
yavaş konuşma gibi konuşma güçlüğünü içeren konuşma değişiklikleri
Çok yaygın:
• Kolesterol ve trigliseridlerde (kanınızda bulunup kan testleri ile saptanabilen yağlar) artış
• Kollarınızda, bacaklarınızda, ellerinizde, ayaklarınızda ve derinizde şişlik (ödem)
• Görme bozukluğu (çift görme, ışıktan rahatsız olma, ışık çakmaları, bulanık görme, görme
keskinliğinin azalması, görme kaybı, uçuşan cisimler görme)
• Kollarınızda ve bacaklarınızdaki sinirlerde ağrı, uyuşukluk, yanma, karıncalanma dahil
alışılmadık hisler gibi sorunlar, yürüme güçlüğü ya da yazı yazma gibi olağan günlük yaşam
aktivitelerinde güçlük
• Kan testleri ile saptanabilen ve lipaz ve/veya amilaz ad verilen enzimlerin seviyelerinde
yükselme
• Kan testleri ile saptanabilen ve anemi (kansızlık) olarak bilinen düşük kırmızı kan hücresi
sayısı
• İshal
• Bulantı
• Kabızlık
• Eklemlerinizde ağrı
• Yorgunluk (bitkinlik)
• Kilo alma
• Baş ağrısı
• Döküntü
• Kas ağrısı
• Duygu durum etkileri (duygusal değişkenlik, saldırganlık, sinirlilik, ruhsal dalgalanmalar)
• Bilişsel etkiler (hafıza kaybı, bunama, dikkat bozukluğu, hafıza bozukluğu, ruhsal bozukluk
gibi etkiler)
Yaygın:
• Halüsinasyonlar (orada olmayan şeyleri görmek ve duymak)
• Yavaş konuşma, konuşma bozukluğu
• Akciğerlerde iltihabi durum (pnömonit)
Yaygın olmayan:
• EKG’de (elektrokardiyogram) PR aralığında uzama olarak isimlendirilen anormallik. Bu
8
durumda bayılma ve kalp atışının yavaşlaması gibi yan etkiler meydana gelebilir.
LORVİQUA erkeklerde fertiliteyi etkileyebilir. Erkeklerde bu baba olma yetinizi etkileyebilir.
Fertilite hakkında endişeleriniz varsa sağlık uzmanınız ile konuşun.
Bunlar LORVİQUA’nın olası yan etkilerinin tümü değildir. Daha fazla bilgi için sağlık
uzmanınıza veya eczacınıza danışın.
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız
doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
Yan etkilerin raporlanması
Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi
durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan
etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan “İlaç Yan Etki Bildirimi” ikonuna tıklayarak ya da
0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi
(TUFAM)’ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın
güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.
5. LORVİQUA’nın saklanması
LORVİQUA’yı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Ambalajın zarar gördüğünü veya bozulduğunu farkederseniz LORVİQUA’yı kullanmayınız.
Kullanılmayan veya artan ilaçları musluk suyuna karıştırmayınız veya evsel atıklarla birlikte
çöpe atmayınız. Kullanmadığınız ilaçlarınızı nasıl atacağınız konusunda eczacınıza danışınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Son kullanma tarihi ayın son gününü ifade eder.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra LORVİQUA’yı kullanmayınız.
Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik
Bakanlığınca belirlenen toplama sistemine veriniz.
Ruhsat sahibi: Pfizer PFE İlaçları A.Ş.
Muallim Naci Cad. No:55
34347 Ortaköy/İSTANBUL
Üretim yeri: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Betriebsstatte Freiburg
Mooswaldallee 1
79090 Freiburg
Almanya

LORVİQUA 100 mg Film Kaplı Tablet’in kısa ürün bilgilendirmesi

1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
LORVİQUA 100 mg Film Kaplı Tablet
2. KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM
Etkin madde:
Lorlatinib 100 mg
Yardımcı madde(ler):
Laktoz monohidrat (sığır kaynaklı) 4,20 mg
Yardımcı maddeler için 6.1’e bakınız.
3. FARMASÖTİK FORMU:Film Kaplı Tablet.
Bir yüzünde “Pfizer”, diğer yüzünde “LLN 100” baskılı oval eflatun hızlı salımlı film kaplı
tablet.
4. KLİNİK ÖZELLİKLER
4.1 Terapötik endikasyonlar
LORVİQUA, daha önce bir veya daha fazla anaplastik lenfoma kinaz (ALK) tirozin kinaz
inhibitörü (TKI) ile tedavi edilmiş ALK pozitif metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri
(KHDAK) hastalarının tedavisinde endikedir.
4.2 Pozoloji ve uygulama şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
LORVİQUA’nın önerilen dozu hastalık ilerleyene veya kabul edilemez toksisiteye kadar tok
veya aç olarak oral yoldan günde bir defa 100 mg’dir.
Tabletler çiğnenmeden, ezilmeden, bölünmeden bütün halde yutulmalıdır. Tabletler kırılmışsa,
çatlamışsa veya başka şekillerde bütünlüğü bozulmuşsa yutulmamalıdır.
LORVİQUA her gün aynı saatte alınmalıdır. Bir dozun unutulması halinde bir sonraki doza 4
saatten az bir zaman kalmamışsa unutulan doz alınmalıdır. Unutulan dozu tamamlamak için 2
doz aynı anda alınmamalıdır.
LORVİQUA’dan sonra kusma meydana gelirse ek bir doz alınmamalı; bir sonraki planlanan
2
doza devam edilmelidir.
Advers Reaksiyonlar için Dozaj Modifikasyonları
Önerilen doz azaltmaları şu şekildedir:
• İlk doz azaltma: Oral yoldan günde bir defa LORVİQUA 75 mg
• İkinci doz azaltma: Oral yoldan günde bir defa LORVİQUA 50 mg
Oral yoldan günde bir defa 50 mg’lik dozu tolere edemeyen hastalarda LORVİQUA’nın
kullanımına kalıcı olarak son verin.
LORVİQUA’nın advers reaksiyonları için dozaj değişiklikleri Tablo 1’de verilmiştir.
Tablo 1. Advers Reaksiyonlar için Önerilen LORVİQUA Dozaj Modifikasyonları
Advers Reaksiyon1 Dozaj Değişiklikleri
Santral Sinir Sistemi etkileri (Bkz. Bölüm 4.4)
Derece 1: Hafif
Başlangıç düzeyine geri dönene kadar
aynı dozda devam edin veya doza ara
verin. Aynı dozda LORVİQUA’ya
yeniden başlayın veya dozu azaltın.
Derece 2: Orta
VEYA
Derece 3: Ciddi
Derece 0 veya 1’e ulaşılana kadar doza
ara verin. Azaltılmış dozda
LORVİQUA’ya yeniden başlayın.
Derece 4: Yaşamı tehdit eden Kalıcı olarak LORVİQUA’nın
kullanımına son verin.
Hiperlipidemi (Bkz. Bölüm 4.4)
Derece 4 hiperkolesterolemi
VEYA
Derece 4 hipertrigliseridemi
Hiperkolesterolemi ve/veya
hipertrigliseridemi Derece 2 veya daha
düşük bir dereceye iyileşene kadar
LORVİQUA’ya ara verin.
Aynı dozda LORVİQUA’ya yeniden
başlayın.
Ciddi hiperkolesterolemi ve/veya
hipertrigliseridemi yeniden meydana
gelirse azaltılmış dozda LORVİQUA’ya
yeniden başlayın.
Atrioventriküler (AV) Blok (Bkz. Bölüm 4.4)
İkinci derecede AV bloğu
PR aralığı 200 ms’nin altına düşene kadar
LORVİQUA’ya ara verin. Azaltılmış
dozda LORVİQUA’ya yeniden başlayın.
Komple AV bloğunun ilk ortaya çıkışı
• Kalp pili takılana veya
• PR aralığı 200 ms’nin altına
düşene kadar
LORVİQUA’ya ara verin.
3
Tablo 1. Advers Reaksiyonlar için Önerilen LORVİQUA Dozaj Modifikasyonları
Advers Reaksiyon1 Dozaj Değişiklikleri
Kalp pili takılırsa aynı dozda
LORVİQUA’ya yeniden başlayın.
Kalp pili takılmazsa azaltılmış dozda
LORVİQUA’ya yeniden başlayın.
Yineleyen komple AV bloğu Kalp pili takın veya kalıcı olarak
LORVİQUA’nın kullanımına son verin.
İnterstisyel Akciğer Hastalığı (ILD)/Akciğer İltihabı (Bkz. Bölüm 4.4)
Derece 1 ve semptomatik veya Derece 2
Semptomlar başlangıç düzeyine dönene
kadar LORVİQUA’ya ara verin ve
kortikosteroidlere başlamayı düşünün.
Azaltılmış dozda LORVİQUA’ya
yeniden başlayın.
ILD/akciğer iltihabı yinelenirse veya
LORVİQUA’ya ara verildikten ve
steroid tedavisinden 6 hafta sonra
iyileşmezse LORVİQUA’yı kalıcı olarak
bırakın.
Derece 3 veya 4 Kalıcı olarak LORVİQUA’nın
kullanımına son verin.
Diğer Advers Reaksiyonlar
Derece 1
VEYA
Derece 2
Aynı dozda veya azaltılmış dozda
LORVİQUA’ya devam edin.
Derece 3 veya 4
Semptomlar derece 2 veya altına veya
başlangıç düzeyine düşene kadar
LORVİQUA’ya ara verin. Azaltılmış
dozda LORVİQUA’ya yeniden başlayın.
Kısaltma: AV=atrioventriküler. 1. Ulusal Kanser Enstitüsü (NCI) Advers Olaylar için Genel Terminoloji Kriterleri (CTCAE) versiyon 4.0’a
dayalı derece.
CYP3A İndükleyicilerin Eşzamanlı Kullanımı
LORVİQUA güçlü CYP3A indükleyicileri alan hastalarda kontrendikedir. LORVİQUA
başlatılmadan önce güçlü CYP3A indükleyicinin kullanımına 3 plazma yarılanma ömrü süresi
kadar ara verin. LORVİQUA’nın orta düzeyde CYP3A indükleyicilerle eşzamanlı
kullanımından kaçının (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).
Güçlü CYP3A İnhibitörleri için Dozaj Değişikliği
LORVİQUA’yı alırken güçlü CYP3A inhibitörlerinin kullanılmasından kaçının. Güçlü bir
CYP3A inhibitörü ile eşzamanlı kullanımdan kaçınılamıyorsa LORVİQUA’nın başlangıç
dozunu günde bir defa oral yoldan 100 mg’den günde bir defa oral yoldan 75 mg’ye düşürün.
4
Dozun advers reaksiyonlar nedeniyle günde bir defa oral yoldan 75 mg’ye düşürüldüğü ve güçlü
bir CYP3A inhibitörüne başlayacak hastalarda LORVİQUA dozunu günde bir defa oral yoldan
50 mg’ye düşürün.
Güçlü bir CYP3A inhibitörünün eşzamanlı kullanımına son verildiğinde LORVİQUA dozunu
güçlü inhibitöre başlanmadan önce kullanılan doza çıkarın (güçlü CYP3A inhibitörünün 3
yarılanma ömründen sonra).
Uygulama şekli:
LORVİQUA oral kullanım içindir.
Hastalara dozlarını yaklaşık olarak günün aynı saatinde yiyeceklerle veya aç almaları
önerilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2). Tabletler bütün olarak yutulmalıdır (çiğnenmemeli,
kırılmamalı veya bölünmemelidir). Kırılmış, çatlamış veya başka şekilde zarar görmüş tabletler
alınmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Karaciğer Yetmezliği:
Hafif (AST> ULN olacak şekilde total bilirubin ≤ normalin üst sınırı [ULN] veya herhangi bir
AST değeri ile total bilirubin >1 ila 1,5 × ULN) karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz
ayarlaması önerilmez. Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar için önerilen
LORVİQUA dozu belirlenmemiştir.
Böbrek Yetmezliği:
Hafif veya orta (Cockcroft-Gault ile tahmin edilen kreatinin klirensi [CLcr] 30 ila 89 mL/dk.)
böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması tavsiye edilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği
olan hastalar için önerilen LORVİQUA dozu belirlenmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
LORVİQUA’nın çocuk hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.
Geriyatrik popülasyon:
Çalışma B7461001’de günde bir defa oral yoldan 100 mg LORVİQUA alan 295 hastadan %18’i
65 yaş ve üzeridir. Veriler sınırlı olsa da 65 yaş ve üzeri hastalarla daha genç hastalar arasında
güvenlilik ve etkililikte klinik olarak önemli bir fark gözlemlenmemiştir.
4.3 Kontrendikasyonlar
Lorlatinibe veya 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı
olanlarda kontrendikedir.
LORVİQUA ile güçlü CYP3A4/5 inhibitörlerinin (rifampisin, karbamazepin, fenitoin,
enzalutamide, mitotan, Sarı Kantaron (St. John’s wort) eş zamanlı kullanımı kontrendikedir
(Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).
4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
Hiperlipidemi
Lorlatinib kullanımı serum kolesterol ve trigliserid artışları ile ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm
4.8). Serum kolesterol ve trigliserid seviyelerinde ağır artış oluşmasına kadar geçen medyan
süre sırasıyla 201 gün (aralık: 42- 518 gün) ve 127 gündür (aralık: 15-358 gün). Serum
kolesterol ve trigliserid seviyeleri lorlatinib başlanmadan önce ve başlandıktan 2, 4 ve 8.
haftalarda ve ardından düzenli olarak izlenmelidir. Eğer endikasyonu varsa lipid düşürücü bir
ilaca başlanmalı ya da kullanılmakta olan ilacın dozu arttırılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
Merkezi Sinir Sistemi Etkileri
Lorlatinib kullanan hastalarda bilişsel fonksiyon, duygudurum ve konuşma değişiklikleri dahil
merkezi sinir sistemi (MSS) etkileri gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). MSS etkileri gelişen
hastalar için doz değişikliği ya da lorlatinib tedavisinin bırakılması gerekebilir (Bkz. Bölüm
4.2).
Atriyoventriküler blok
Lorlatinib ikinci derece ya da üçüncü derece AV bloğu (pacemaker takılı olmadığı sürece) olan
ya da PR aralığının >220 milisaniye olduğu herhangi bir AV bloğu olan hastaların dışlandığı
bir hasta popülasyonunda incelenmiştir. Lorlatinib alan hastalarda PR aralığında uzama ve AV
blok bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.2). Özellikle klinik önemi olan kalp olaylarının oluşmasına
zemin sağlayan hastalıkları olan hastalarda olmak üzere lorlatinib başlamadan önce ve ardından
ayda bir elektrokardiyografi (EKG) takibi yapılmalıdır. AV blok gelişen hastalarda doz
değişiklikleri gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.2).
Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme
Lorlatinib alan ve başlangıçta ve en az bir takip sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF)
değerlendirmesi olan hastalarda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda düşme bildirilmiştir.
Mevcut klinik çalışma verilerine göre kalbin kasılma kapasitesindeki değişiklikler üzerindeki
etki ve lorlatinib arasında bir neden ilişkisi belirlemek olanaksızdır. Kardiyak risk faktörleri
olan ve LVEF seviyesini etkileyebilecek hastalıkları olan hastalarda başlangıçta ve tedavi
sırasında LVEF değerlendirmesi dahil olmak üzere kalp açısından takip yapılması
düşünülmelidir. Tedavi sırasında kardiyak belirti ve semptomları gelişen hastalarda LVEF
değerlendirmesi dahil olmak üzere kalp açısından takip yapılması düşünülmelidir.
Lipaz ve amilaz artışı
Lorlatinib alan hastalarda lipaz ve/veya amilaz artışları oluşmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Serum
lipaz ve amilaz seviyelerinde artış oluşmasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 70 gün (aralık:
7- 696 gün) ve 41 gündür (aralık: 7-489 gün). Lorlatinib alan hastalarda eş zamanlı
hipertrigliseridemi ve/veya olası intrensek bir mekanizma nedeniyle pankreatit riski dikkate
alınmalıdır. Hastalar lorlatinib başlanmadan önce ve klinik olarak endikasyonu varsa
başlandıktan sonra düzenli olarak lipaz ve amilaz açısından takip edilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2)
İnterstisyel akciğer hastalığı/Pnömonit
Lorlatinib ile ILD/pnömonit ile uyumlu ağır ya da yaşamı tehdit eden pulmoner advers
reaksiyonlar oluşmuştur (Bkz. Bölüm 4.8). Solunum semptomlarında ILD/pnömonit
düşündüren (örneğin dispne, öksürük ve ateş) kötüleşme olan tüm hastalar derhal
ILD/pnömonit açısından değerlendirilmelidir. Tablonun şiddetine göre lorlatinibe ara verilmeli
ya da kesin olarak bırakılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).
İlaç etkileşimleri
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada lorlatinib ile eş zamanlı olarak güçlü bir CYP3A4/5
indükleyicisi olan rifampin kullanımı total bilirübin ve alkalin fosfataz artışı olmaksızın alanin
aminotransferaz (ALT) ve aspartat aminotransferaz (AST) artışları ile ilişkili bulunmuştur
6
(Bkz. Bölüm 4.5). Eş zamanlı olarak güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi kullanımı
kontrendikedir (Bkz. Bölümler 4.3 ve 4.5).
Aynı şekilde lorlatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebileceği için eğer mümkünse eş
zamanlı olarak orta güçte CYP3A4/5 indükleyicileri ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır
(Bkz. Bölüm 4.5).
Lorlatinib eş zamanlı olarak verildiğinde alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin,
fentanil, hormonal kontraseptifler, pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus dahil ancak
bunlarla kısıtlı olmamak üzere terapötik indeksi dar CYP3A4/5 substratlarının
konsantrasyonlarını düşürebileceğinden bu ilaçların lorlatinib ile eş zamanlı verilmesinden
kaçınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5).
Üreme ve gebelik
Lorlatinib ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra en az 14 hafta boyunca gebe kalma olasılığı
olan kadın partneri bulunan erkek hastalar kondom kullanımını içeren etkili bir gebelikten
korunma yöntemi ve partneri gebe olan erkek hastalar kondom kullanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.6).
Erkek üreme fonksiyonu lorlatinib tedavisi sırasında olumsuz etkilenebilir (Bkz. Bölüm 5.3).
Erkekler tedaviden önce üreme fonksiyonunun etkili bir şekilde korunması konusunda bir
doktora danışmalıdır. Gebe kalma olasılığı olan kadınlara lorlatinib kullanırken gebe kalmaktan
kaçınmaları söylenmelidir. Lorlatinib hormonal kontraseptifleri etkisizleştirebileceğinden
lorlatinib tedavisi sırasında kadın hastalar için hormonal olmayan yüksek etkili bir kontraseptif
gerekir (Bkz. Bölümler 4.5 ve 4.6). Eğer hormonal bir gebelikten korunma yönteminin
kullanılması kaçınılmazsa bu durumda hormonal yöntemle birlikte kondom kullanılmalıdır.
Etkili gebelikten korunma tedaviyi tamamladıktan sonra en az 35 gün sürdürülmelidir (Bkz.
Bölüm 4.6). Lorlatinibin kadın üreme fonksiyonunu etkileyip etkilemediği bilinmemektedir.
Laktoz intoleransı
Bu tıbbi ürün laktoz içermektedir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği
ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları
gerekir.
4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Farmakokinetik etkileşimleri
İn vitro veriler lorlatinibin başlıca CYP3A4 ve üridin difosfat-glukunosiltransferaz (UGT) 1A4
ile metabolize edildiğini göstermektedir. CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 ve UGT1A3 minör
katkıda bulunmaktadır.
İlaçların lorlatinib üzerindeki etkisi
CYP3A4/5 indükleyicileri
Güçlü bir CYP3A4/5 indükleyici olan rifampin sağlıklı gönüllülere 12 gün boyunca günde bir
kez oral yolla 600 mg dozunda verildiğinde tek bir 100 mg oral lorlatinib dozunun ortalama
eğri altındaki alanını (EAAinf) %85 ve Cmaks değerini %76 azaltmıştır; AST ve ALT artışları da
gözlenmiştir. Lorlatinibin güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri (örneğin rifampisin, karbamazepin,
enzalutamid, mitotan, fenitoin ve sarı kantaron otu) ile eş zamanlı verilmesi lorlatinibin plazma
konsantrasyonlarını azaltabilir. Lorlatinibin güçlü CYP3A4/5 indükleyicileri ile kullanımı
kontrendikedir (Bkz. Bölümler 4.3 ve 4.4). Lorlatinibin plazma konsantrasyonlarını
azaltabildiklerinden eğer mümkünse orta güçte CYP3A4/5 indükleyicileri ile eş zamanlı
kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).
7
CYP3A4/5 inhibitörleri
Güçlü bir CYP3A4/5 inhibitörü olan Itrakonazol sağlıklı gönüllülere 5 gün boyunca 200 mg
oral günde tek doz verildiğinde tek bir 100 mg oral lorlatinib dozunun ortalama EAAinf değerini
%42 ve tek bir 100 mg oral lorlatinib dozunun Cmaksdeğerini %24 azaltmıştır. Lorlatinibin güçlü
CYP3A4/5 inhibitörleri (örneğin boseprevir, kobisistat, itrakonazol, ketakonazol, posakonazol,
troleandomisin, vorikonazol, ritonavir, ritonavir ile kombine paritaprevir ve ombitasvir ve/veya
dasabuvir ve elvitegravir, indinavir, lopinavir ya da ipranavir ile kombine ritonavir) lorlatinibin
plazma konsantrasyonlarını arttırabilir. Greyfurt ürünleri de lorlatinibin plazma
konsantrasyonlarını arttırabilir ve kaçınılmalıdır. CYP3A4/5 inhibisyonu yapma olasılığı daha
düşük olan alternatif bir ilacın eş zamanlı verilmesi düşünülmelidir. Eğer güçlü bir CYP3A4/5
inhibitörünün eş zamanlı olarak verilmesi zorunlu ise lorlatinib dozunun azaltılması önerilir
(Bkz. Bölüm 4.2).
Lorlatinibin diğer ilaçlar üzerindeki etkisi
CYP3A4/5 substratları
İn vitro çalışmalar lorlatinibin CYP3A4/5’nin zamana bağımlı bir inhibitörü ve bunun yanı sıra
indükleyicisi olduğunu göstermiştir. Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 150 mg dozunda oral
yolla verildiğinde tek bir 2mg midazolam (duyarlı bir CYP3A substratı) dozunun EAAnf
değerini ve Cmaks değerini sırasıyla %61’e ve %50’ye kadar azaltmıştır; dolayısıyla, lorlatinib
orta güçte CYP3A indükleyicisidir. Bu nedenle Lorlatinib eş zamanlı olarak verildiğinde
alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonal kontraseptifler,
pimozid, kinidin, sirolimus ve takrolimus dahil ancak bunlarla kısıtlı olmamak üzere terapötik
indeksi dar CYP3A4/5 substratlarının konsantrasyonlarını düşürebileceğinden bu ilaçların
lorlatinib ile eş zamanlı verilmesinden kaçınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).
CYP2B6 substratı
Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 100 mg dozunda oral yolla verildiğinde tek bir oral 100
mg bupropion (CYP2B6 ve CYP3A4 substratı kombinasyonu) dozunun EAAinf değerini ve
Cmaks değerini sırasıyla %49,5’e ve %53’e kadar azaltmıştır. Dolayısıyla, lorlatinib zayıf bir
CYP2B6 indükleyicisidir ve lorlatinib başlıca CYP2B6 ile metabolize edilen ilaçlarla kombine
kullanıldığında doz ayarlaması gerekmez.
CYP2C9 substratı
Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 100 mg dozunda oral yolla verildiğinde tek bir oral 500
mg tolbutamid (duyarlı bir CYP2C9 substratı) dozunun EAAinf değerini ve Cmaks değerini
sırasıyla %43’e ve %15’e kadar azaltmıştır. Dolayısıyla, lorlatinib zayıf bir CYP2C9
indükleyicisidir ve lorlatinib başlıca CYP2C9 ile metabolize edilen ilaçlarla kombine
kullanıldığında doz ayarlaması gerekmez.
Bununla birlikte CYP2C9 ile metabolize edilen dar terapötik indekse sahip ilaçlarla (örneğin
kumarin antikoagülanlar) eş zamanlı tedavi durumunda hastalar takip edilmelidir.
UGT substratları
Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 100 mg dozunda oral yolla verildiğinde tek bir oral 500
mg asetaminofen (bir UGT, SULT ve CYP1A2, 2A6, 2D6 ve 3A4 substratı) dozunun EAAinf
değerini ve Cmaks değerini sırasıyla %45’e ve %28’e kadar azaltmıştır. Dolayısıyla, lorlatinib
zayıf bir UGT indükleyicisidir ve lorlatinib başlıca UGT ile metabolize edilen ilaçlarla kombine
kullanıldığında doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte UGT ile metabolize edilen dar
terapötik indekse sahip ilaçlarla eş zamanlı tedavi durumunda hastalar takip edilmelidir.
8
P-glikoprotein substratları
Lorlatinib 15 gün boyunca günde tek 100 mg dozunda oral yolla verildiğinde tek bir oral 60 mg
feksofenadin [duyarlı bir P-glikoprotein (P-gp) substratı] dozunun EAAinf değerini ve Cmaks
değerini sırasıyla %67’ye ve %63’e kadar azaltmıştır. Dolayısıyla, lorlatinib orta güçte bir Pgp indükleyicisidir. P-gp substratı olan ve dar terapötik indekse sahip ilaçlar (örneğin digoksin,
dabigatran eteksilat) bu substratlarının plazma konsantrasyonlarını düşürme olasılığı nedeniyle
lorlatinib ile kombine kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Diğer CYP enzimlerinin in vitro inhibisyon ve indüksiyon çalışmaları
İn vitro olarak lorlatinibin CYP1A2 indüksiyonu yoluyla ilaç-ilaç etkileşimlerine neden olma
olasılığı düşüktür.
P-gp dışındaki ilaç taşıyıcıları ile in vitro çalışmalar
İn vitro çalışmalar lorlatinibin klinik konsantrasyonlarda BCRP (gastrointestinal sistem),
OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 ve OAT3 substratlarının plazma seviyelerinde klinik
olarak anlamlı değişikliklere yol açma olasılığı olduğunu göstermiştir. BCRP, OATP1B1,
OATP1B3, OCT1, MATE1 ve OAT3 substratlarının plazma seviyelerinde klinik olarak anlamlı
değişikliklere yol açma olasılığı dışlanamayacağından lorlatinib bu substratlarla kullanılırken
dikkatli olunmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
4.6 Gebelik ve laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Gebe kalma potansiyeli olan kadınlara lorlatinib kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları
söylenmelidir. Lorlatinib hormonal kontraseptifleri etkisizleştirebileceğinden lorlatinib tedavisi
sırasında kadın hastaların yüksek etkili hormonal olmayan bir gebelikten korunma yöntemi
kullanmaları gerekir (Bkz. Bölümler 4.4 ve 4.5). Eğer hormonal kontraseptif kullanılması
zorunlu ise hormonal yöntemle birlikte kondom kullanılmalıdır. Tedavi tamamlandıktan en az
35 gün sonrasına kadar etkili bir gebelikten korunma yöntemi kullanılmaya devam edilmelidir.
Gebe kalma potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalar lorlatinib tedavisi sırasında
ve son dozdan en az 14 hafta sonrasına kadar kondomu da içeren etkili gebelikten korunma
yöntemleri kullanmalı ve partnerleri gebe olan erkek hastalar kondom kullanmalıdır.
Gebelik dönemi
Hayvan çalışmalarında embriyo-fetal toksisite gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Gebe
kadınlarda lorlatinib kullanımı ile ilgili veri yoktur. Lorlatinib gebe bir kadına verildiğinde
fetüse zarar verebilir. Lorlatinibin gebelik sırasında ve gebe kalma potansiyeli olup gebelikten
korunma yöntemi kullanmayan kadınlarda kullanılması önerilmez.
9
Laktasyon dönemi
Lorlatinibin ve metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeni
doğanlarda ve süt çocuklarında risk dışlanamaz. Lorlatinib emzirme sırasında
kullanılmamalıdır. Lorlatinib tedavisi sırasında ve son dozdan 7 gün sonrasına kadar
emzirmeye ara verilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Preklinik güvenlilik bulgularına göre lorlatinib tedavisi sırasında erkek üreme fonksiyonu
olumsuz etkilenebilir (Bkz. Bölüm 5.3). Kadın üreme fonksiyonunun etkilenip etkilenmediği
bilinmemektedir. Tedaviye başlamadan önce erkekler üreme fonksiyonunun korunması
açısından doktora danışmalıdır.
4.7 Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler
Lorlatinibin araç ve makine kullanımı üzerine orta düzeyde etkisi bulunmaktadır. Hastalar
santral sinir sistemi etkileri yaşayabileceğinden, araç veya makine kullanılırken dikkatli
olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8).
4.8 İstenmeyen etkiler
Güvenlilik profili özeti
En sık bildirilen advers reaksiyonlar hiperkolesterolemi (%84,4), hipertrigliseridemi (%67,1),
ödem (%54,6), periferik nöropati (%47,8), bilişsel etkiler (%28,8), bitkinlik (%28,1), kilo artışı
(%26,4), eklem ağrısı (%24,7), duygudurum etkileri (%22,7) ve ishal (%22,7) olmuştur.
Lorlatinib alan hastaların %23,4’ünde advers reaksiyonlara bağlı olarak doz azaltılmıştır.
Dozun azaltılmasına en sık neden olan advers reaksiyonlar ödem ve periferik nöropatidir.
Lorlatinib alan hastaların %3,1’i gelişen advers reaksiyonlara bağlı olarak tedaviyi bırakmıştır.
Tedavinin kesin olarak bırakılmasına en sık neden olan advers reaksiyon bilişsel etkilerdir.
Advers reaksiyonların tablo listesi
Tablo 2 Çalışma A’da ileri evre KHDAK nedeniyle günde bir kez 100 mg lorlatinib ile tedavi
edilen 295 erişkin hastada oluşan advers reaksiyonları sunmaktadır.
Advers reaksiyonlar sistem organ sınıfına uygun olarak listelenmiştir. Advers reaksiyonlar her
sistem organ sınıfı altında aşağıdaki düzen kullanılarak, en sık görülen reaksiyonlar en başta
olmak üzere görülme sıklığına göre sıralanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila 1/10);
yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila < 1/1,000); çok seyrek (<
1/10,000). Her bir sıklık gruplandırması içinde istenmeyen etkiler azalan tıbbi ciddiyet sırasına
göre verilmiştir.
Tablo 2.Advers reaksiyonlar
Sistem organ sınıfı Advers reaksiyon Sıklık
Kan ve lenf sistemi Anemi Çok yaygın
Metabolizma ve beslenme
hastalıkları
Hiperkolesterolemiᵃ Çok yaygın
Hipertrigliseridemiᵇ Çok yaygın
Psikiyatrik hastalıklar Duygudurum üzerindeki etkilerᶜ Çok yaygın
Halüsinasyonlarᵈ Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları Bilişsel etkilerᵉ Çok yaygın
Periferik nöropatiᶠ Çok yaygın
Baş ağrısı Çok yaygın
Konuşma üzerinde etkilerᶢ Yaygın
Göz hastalıkları Görme bozukluklarıʰ Çok yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları
ve mediastinal hastalıklar
Pnömonitᶦ Yaygın
Gastrointestinal hastalıklar İshal Çok yaygın
Bulantı Çok yaygın
Kabızlık Çok yaygın
Deri ve deri altı doku
hastalıkları
Döküntüʲ Çok yaygın
Kas-iskelet bozuklukları, bağ
doku ve kemik hastalıkları
Eklem ağrısı Çok yaygın
Kas ağrısıᵏ Çok yaygın
Genel bozukluklar ve
uygulama bölgesine ilişkin
hastalıklar
Ödemˡ Çok yaygın
Bitkinlikᵐ Çok yaygın
Araştırmalar Kilo artışı Çok yaygın
Lipaz artışı Çok yaygın
Amilaz artışı Çok yaygın
Elektrokardiyogram PR uzaması Yaygın olmayan
Aynı tıbbi kavram ya da durumu temsil eden advers reaksiyonlar birlikte gruplandırılmıştır ve yukarıdaki tabloda
tek bir advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Çalışmalarda halen bildirilen ve ilgili advers reaksiyona katkıda
bulunan terimler aşağıdaki listede belirtildiği şekilde parantez içinde belirtilmiştir.
ᵃ Hiperkolesterolemi (kan kolesterol seviyesinde artış, hiperkolesterolemi dahil).
ᵇ Hipertrigliseridemi (kan trigliseridlerinde artış, hipertrigliseridemi dahil).
ᶜ Duygudurum etkileri (duygulanım bozukluğu, duygusal değişkenlik, saldırganlık, ajitasyon, anksiyete, depresif
duygudurum, depresyon, öforik duygudurum, sinirlilik, mani, duygudurum değişikliği, duygudurum
dalgalanmaları, kişilik değişikliği, stres dahil).
ᵈ Halüsinasyonlar (işitsel halüsinasyonlar, halüsinasyon, görsel halüsinasyonlar dahil).
ᵉ Bilişsel etkiler (SOC sinir sistemi bozuklukları olaylarını kapsar: amnezi, bilişsel bozukluk, demans, dikkat
bozukluğu, hafıza bozukluğu, mental bozukluk; ve aynı zamanda SOC psikiyatrik bozukluk olaylarını da kapsar:
dikkat bozukluğu, hiperaktivite bozukluğu, konfüzyon durumu, deliryum, yönelim bozukluğu, okuma bozukluğu).
Bu etkiler içinde SOC sinir sistemi bozuklukları terimleri SOC psikiyatrik bozukluk terimlerinde daha sık olarak
bildirilmiştir.
ᶠ Periferik nöropati (yanma duygusu, karpal tünel sendromu, disestezi, karıncalanma, yürüyüş bozukluğu,
hipoestezi, kas güçsüzlüğü, nöralji, nöropati, periferik nörotoksisite, parestezi, periferik duysal nöropati, peroneal
sinir felci, duysal bozukluk dahil).
ᶢ Konuşma etkileri (dizartri, yavaş konuşma, konuşma bozukluğu).
ʰ Görme bozukluğu (çift görme, ışıktan rahatsız olma, ışık çakmaları, bulanık görme, görme keskinliğinin
azalması, görme kaybı, uçuşan cisimler görme).
ͥPnömonit (interstisyel akciğer hastalığı, pnömonit dahil).
ʲ Döküntü (akneiform dermatit, makülopapüler döküntü, kaşıntılı döküntü, döküntü dahil).
ᵏ Kas ağrısı (kas iskelet ağrısı, kas ağrısı dahil).
ˡ Ödem (genel ödem, periferik ödem, periferik şişlik, şişlik dahil).
ᵐ Bitkinlik (asteni, bitkinlik dahil).
11
Seçili advers reaksiyonların tanımı
Hiperkolesterolemi/ hipertrigliseridemi
Serum kolesterol ya da trigliserid seviyelerinde artış advers reaksiyonları hastaların sırasıyla
%84,4’ünde ve %67,1’inde bildirilmiştir. Bunlardan hafif ya da orta şiddette hiperkolesterolemi
ya da hipertrigliseridemi advers reaksiyonları hastaların sırasıyla %67,8’inde ve %50,5’inde
gelişmiştir (Bkz Bölüm 4.4). Hem hiperkolesterolemi hem de hipertrigliseridemi için
başlangıca kadar geçen medyan süre 15 gün olmuştur (aralık: 1- 399 gün).
Hiperkolesteroleminin ve hipertrigliserideminin medyan süresi sırasıyla 381 ve 405 gün
olmuştur.
Merkezi sinir sistemi etkileri
Başlıca MSS advers reaksiyonları bilişsel etkiler (%28,8), duygudurum etkileri (%22,7) ve
konuşma etkileri (%9,8) olup genellikle hafif, geçici olmuş ve dozun geç verilmesi ya da doz
azaltılması ile spontan olarak düzelmiştir (Bkz. Bölümler 4.2 ve 4.4). Herhangi bir derecedeki
en sık bilişsel etki bellek bozukluğudur (%11,5) ve en sık Derece 3 ya da 4 reaksiyonlar bilişsel
etki ve konfüzyon durumudur (her biri için %0,7). Herhangi bir derecedeki en sık duygudurum
etkisi sinirlilik (%6,1) olup aynı zamanda en sık görülen Derece 3 ve 4 reaksiyondur (%1,0).
Konuşma üzerinde tüm derecelerde en sık etki dizartri (%4,1) olurken en sık Derece 3 ve 4
reaksiyon yavaş konuşmadır (%0,3). Bilişsel, duygudurum ve konuşma etkilerinin ortaya
çıkmasına kadar geçen medyan süre sırasıyla 92, 44 ve 42 gündür. Bilişsel, duygudurum ve
konuşma etkilerinin medyan süresi sırasıyla 224, 83 ve 106 gündür.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem
taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine
olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye
Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:
tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)
4.9 Doz aşımı ve tedavisi
Tıbbi ürünle doz aşımının tedavisi genel destekleyici önlemleri içermektedir. PR intervalinin
doz-bağımlı etkisi olduğundan, EKG izlenmesi önerilmektedir. Lotlatinibin antidotu
bulunmamaktadır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik İlaçlar, Protein kinaz inhibitörleri.
ATC kodu: L01ED05
Etki mekanizması
Lorlatinib ALK ve c-ros onkogen (ROS1) tirozin kinazların adenozin trifosfat (ATP) ile yarışan
seçici inhibitörüdür.
Preklinik çalışmalarda rekombinant enzim ve hücre temelli deneylerde lorlatinib mutasyona
uğramamış ALK ve klinik olarak ilgili mutant ALK kinazların katalitik etkinliğini inhibe
etmiştir. Lorlatinib L1196M, G1269A, G1202R ve I1171T ALK mutasyonları dahil ALK
varyantı 1 (v1) ile füzyon yapan ekinoderm mikrotübül ile ilişkili protein benzeri 4 (EML4)
eksprese eden tümör ksenografları taşıyan farede tümöre karşı belirgin etkinlik göstermiştir. Bu
12
ALK mutantlarından ikisinin (G1202R ve I1171T) alektinibe, brigatinibe, seritinibe ve
krizotinibe karşı direnç sağladığı bilinmektedir. Lorlatinib kan-beyin bariyerini geçmiştir.
Lorlatinib ortotopik EML4-ALK ya da EML4-ALKL1196M beyin tümör implantlarında taşıyan
farede etkinlik göstermiştir.
Klinik etkililik
ALK- pozitif ileri evre KHDAK’nin tedavisinde en az bir ikinci nesil ALK TKİ ile tedaviden
sonra lorlatinib kullanımı tek kollu, çok merkezli faz 1/2 çalışma olan Çalışma A’da
araştırılmıştır. Toplam 139 ALK pozitif ileri evre KHDAK hastası en az bir ikinci nesil ALK
TKİ ile tedaviden sonra çalışmanın Faz 2 bölümüne kaydedilmiştir. Hastalar kesintisiz olarak
oral yolla günde bir kez 100 mg dozunda lorlatinib kullanmıştır.
Çalışmanın Faz 2 kısmında birincil etkililik sonlanım noktası Bağımsız Merkezi İnceleme
(ICR) ile solid tümörlerde modifiye yanıt değerlendirme kriterlerine (modifiye RECIST
versiyon 1.1) göre değerlendirilen intrakranyal (İK)-objektif yanıt oranı (ORR) dahil objektif
yanıt oranıdır. İkincil sonlanım noktaları kapsamında yanıt süresi (DOR), İK-DOR, tümör yanıtına
kadar geçen süre (TTR) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) vardır.
En az bir ikinci nesil ALK TKİ ile tedavi almış olan 139 ALK-pozitif ileri evre KHDAK
hastasının demografik özellikleri aşağıda yer almaktadır: %56 kadın, %48 beyaz, %38 Asyalı,
medyan yaş 53 yaş (aralık 29-83 yaş) olup hastaların %16’sı 65 yaş ve üstüdür. Doğu Onkoloji
İş Birliği Grubu (ECOG) performans durumu başlangıçta hastaların %96’sında 0 ya da 1
bulunmuştur. Hastaların %67’sinde başlangıçta beyin metastazları vardır. 139 hastanın %20’si
daha önce krizotinib dışında bir ALK TKİ kullanmışken %47’si daha önce 2 ALK TKİ, %33’ü
ise 3 ya da daha fazla ALK TKİ almıştır.
A Çalışmasının başlıca etkililik sonuçları Tablo 3 ve 4’de yer almaktadır.
Tablo 3. A Çalışmasında önceki tedaviye göre genel etkililik sonuçları
Etkililik parametresi Daha önce kemoterapi ile ya
da tek başına bir ALK TKİᵃ
(N=28)
Daha önce kemoterapi
ile ya da tek başına iki
ya da daha fazla ALK
TKİ
(N=111)
Objektif yanıt oranıᵇ
(%95 GA)
Tam yanıt, n
Kısmi yanıt, n
%42,9
(24,5-62,8)
1
11
%39,6
(30,5- 49,4)
2
42
Yanıtın süresi
Medyan, ay
(%95 GA)
5,6
(4,2-NR)
9,9
(5,7-24,4)
Progresyonsuz sağkalım
Medyan, ay
(%95 GA)
5,5
(2,9-8,2)
6,9
5,4-9,5
Kısaltmalar: ALK= anaplastik lenfoma kinaz; GA=güven aralığı; ICR=Bağımsız Merkezi İnceleme;
N/n=hasta sayısı; NR= erişilmedi; TKI= tirozin kinaz inhibitör.
ᵃAlektinib, brigatinib ya da seritinib.
ᵇICR’ye göre
13
Tablo 4. A Çalışmasında önceki tedaviye göre intrakranyal* etkililik sonuçları
Etkililik parametresi Daha önce kemoterapi ile ya
da tek başına bir ALK TKİᵃ
(N=9)
Daha önce kemoterapi
ile ya da tek başına iki
ya da daha fazla ALK
TKİ
(N=48)
Objektif yanıt oranıᵇ
(%95 GA)
Tam yanıt, n
Kısmi yanıt, n
%66,7
(29,9-92,5)
2
4
%52,1
(37,2 – 66,7)
10
15
İntrakranyal yanıtın süresi
Medyan, ay
(%95 GA)
NR
(4,1-NR)
12,4
(6,0 -NR)
Kısaltmalar: ALK= anaplastik lenfoma kinaz; GA=güven aralığı; ICR=Bağımsız Merkezi İnceleme; N/n=hasta
sayısı; NR= erişilmedi; TKI= tirozin kinaz inhibitör.
*Başlangıçta en az bir ölçülebilir beyin metastazı olan hastalarda.
ᵃ Alektinib, brigatinib ya da seritinib.
ᵇICR’ye göre
139 hastadan oluşan genel etkililik popülasyonunda ICR’ye göre 56 hastada doğrulanmış
objektif yanıt alınmış, medyan TTR 1,4 ay (aralık: 1,2-16,6 ay) olmuştur. ORR Asyalı
popülasyonda %49,1 (%95GA: 35,1-63,2) ve Asyalı olmayan popülasyonda %31,5 (%95 GA:
21,1- 43,4) olmuştur. Doğrulanmış objektif İK tümör yanıtı olan ve ICR’ye göre başlangıçta en
az bir ölçülebilir beyin metastazı olan 31 hastada medyan İK-TTR 1,4 ay (aralık= 1,2-16,2 ay)
olmuştur. İK-ORR Asyalı popülasyonda %54,5 (%95GA: 32,2- 75,6) ve Asyalı olmayan
popülasyonda %46,4 (%95 GA: 27,5- 66,1) olmuştur.
Pediatrik Popülasyon
Avrupa İlaç Ajansı akciğer kanserinde (küçük hücreli ve küçük hücreli dışı karsinom) pediatrik
popülasyonunun tüm alt kümelerinde çalışma sonuçlarını teslim etmek zorunluluğunu
kaldırmıştır (pediatrik kullanım hakkında bilgi için Bkz. Bölüm 4.2).
5.2 Farmakokinetik özellikler
Emilim
Lorlatinibin pik plazma konsantrasyonlarına hızla erişilmekte olup 100 miligramlık tek dozu
takiben medyan Tmaks 1,2 saat ve günde bir kez 100 g dozunda birden fazla kez verildiğinde ise
2,0 saat bulunmuştur.
İntravenöz uygulama ile karşılaştırıldığında lorlatinib tabletlerin oral yolla verilmesinden sonra
ortalama mutlak biyo-yararlılığı %80,8 (%90 GA: 75,7- 86,2) olmuştur. Lorlatinibin yüksek
yağ ve yüksek kalori içeren bir yemekle birlikte verilmesi aç karnına verilmesine göre kan
seviyelerini %5 arttırmıştır. Lorlatinib tok ya da aç karnına verilebilir. Kanser hastalarında
günde bir kez 100 mg dozda uygulandığında; geometrik ortalama (% varyasyon katsayısı [CV])
pik plazma konsantrasyonu 577 (42) ng/ml ve EAA24 5.650 (39) ng·saat/ml bulunmuştur.
Geometrik ortalama (% CV) oral klirens 17.7 (39) l/saat bulunmuştur.
Dağılım
Lorlatinib insan plazma proteinlerine in vitro %66 oranında bağlanmakta olup albümine ya da
α1-asit glikoproteine orta derecede bağlanmaktadır.
Biyotransformasyon İnsanlarda lorlatinib birincil metabolik yolaklar olarak oksidasyona ve glukuronidasyona uğramaktadır. İn vitro veriler lorlatinibin birincil olarak CYP3A4 ve UGT1A4 tarafından metabolize edildiğini ve CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 ve UGT1A3’ün minör katkıda bulunduğunu göstermektedir. Plazmada lorlatinibin amid ve aromatik bağlarının oksidatif ayrışmasından kaynaklanan bir benzoik asit metaboliti majör metabolit olarak belirlenmiş olup dolaşımdaki radyoaktivitenin %21’inden sorumludur. Oksidatif ayrışma ile oluşan metabolit farmakolojik olarak inaktiftir. Eliminasyon Tek bir 100 miligramlık dozdan sonra lorlatinibin plazma yarı ömrü 23,6 saattir. 100 miligramlık radyoaktif etiketli lorlatinib dozun oral yolla verilmesini takiben radyoaktivitenin ortalama %47,7’si idrardan, %40,9’u feçesten ve genelde ortalama %88,6’sı geri kazanılmıştır. Değişmemiş lorlatinib insan plazmasında ve feçeste belirlenen majör bileşendir ve toplam radyoaktivitenin sırasıyla %44’ü ve %9,1’ini oluşturmaktadır. Lorlatinibin %1’inden azı idrarda değişmemiş olarak saptanmıştır. Ayrıca lorlatinib insan pregnan-X-reseptörü (PXR) ve insan yapısal androstan reseptörü (CAR) aracılığıyla bir indükleyicidir. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan durum Tek dozda maruz kalınan lorlatinib seviyesi (EAAinf ve Cmaks) 10 mg ile 200 mg doz aralığında doza bağlı olarak artmıştır. 10 mg ile 200 mg doz aralığı dışında az miktarda veri mevcuttur; bununla birlikte tek dozdan sonra EAAinf ve Cmaks için doğrusallıktan sapma olmamıştır. Günde bir kez doz birden fazla kez verildiğinde lorlatinib Cmaks dozla orantılı olarak artmıştır ve EAAtau günde10 mg ile 200 mg doz aralığı dışında dozlarda hafifçe daha az orantılı olarak artmıştır. Aynı şekilde kararlı durumda maruz kalınan plazma lorlatinib seviyeleri tek doz farmakokinetiği için beklenenden daha düşüktür ve bu da net zamana bağlı oto-indüksiyon etkisini göstermektedir. Hastalardaki Karakteristik Özellikler Karaciğer yetmezliği Lorlatinibin karaciğerde metabolize edilmesi nedeniyle karaciğer yetmezliği lorlatinibin plazma konsantrasyonlarını yükseltme olasılığını arttırmaktadır. Yapılan klinik çalışmalar AST ya da ALT seviyelerinin normalin üst seviyesinin 2,5 katından fazla olduğu ya da artış altta yatan kansere bağlıysa normalin üst seviyesinin 5 katından fazla olduğu ya da total bilirübin seviyesinin normalin üst seviyesinin 1,5 katından fazla olduğu hastaları dışlamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizleri maruz kalınan lorlatinib maruziyetinin hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda klinik olarak anlamlı ölçüde değişmediğini göstermiştir (n = 50). Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlamaları önerilmemektedir. Orta ya da ağır karaciğer yetmezliği olan hastalar hakkında bilgi yoktur. Böbrek yetmezliği Verilen dozun %1’inden azı idrarda değişmemiş lorlatinib olarak saptanmaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizleri hafif (n=103) ve orta (n=41) şiddetteki (CLcr> 30 ml/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda maruz kalınan lorlatinib seviyesinin klinik olarak anlamlı seviyede değişmediğini göstermiştir. afif ve orta şiddetteki böbrek yetmezliği olan hastalar için başlangıç dozunda ayarlama yapılması önerilmemektedir. Ağır böbrek yetmezliği (CLcr <30 ml/dakika) olan hastalarda lorlatinib kullanımı ile ilgili bilgi sınırlıdır (n = 1). 15 Yaş, cinsiyet, ırk, vücut ağırlığı ve fenotip İleri evre KHDAK olan ve sağlıklı gönüllülerde yapılan popülasyon farmakokinetik analizleri CYP3A5 ve CYP2C19 için yaşın, cinsiyetin, ırkın, vücut ağırlığının ve fenotipin klinik olarak anlamlı etkileri olmadığını göstermiştir. Kardiyak elektrofizyoloji A Çalışmasında 2 hastanın (%0,7) mutlak Fridericia düzeltme QTc (QTcF) değerleri> 500 milisaniye olmuş ve 5 hastada (%1,8) QTcF değişikliği başlangıca göre> 60 milisaniye olmuştur. Ayrıca, tek bir oral doz lorlatinibin (50 mg, 75 mg ve 100 mg) günde bir kez 200 mg itrakonazol ile ve tek başına etkisi 16 sağlıklı gönüllüde 2 yönlü çapraz bir çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada gözlenen ortalama lorlatinib konsantrasyonlarında ortalama QTc değerlerinde artış gözlenmemiştir. A Çalışmasında önerilen 100 miligramlık dozda lorlatinib alan ve bir EKG incelemesi bulunan 295 hastadan QTc aralığının> 470 milisaniye olan hastaların dışlandığı bir popülasyonda lorlatinib değerlendirilmiştir. Çalışma popülasyonunda PR aralığında başlangıca göre maksimum ortalama değişiklik 16.4 milisaniye (2 yönlü %90 üst GA 19,4 milisaniye) (Bkz. Bölümler 4.2, 4.4 ve 4.8) olmuştur. Bu hastalardan yedisinde başlangıç PR> 200 milisaniyedir. PR aralığının <200 milisaniye olduğu 284 hastanın %14’ünde lorlatinib başlandıktan sonra PR aralığında uzama ≥ 200 milisaniye olmuştur. PR aralığındaki uzama konsantrasyona bağımlı bir şekilde oluşmuştur. Hastaların %1,0’inde atriyoventriküler blok oluşmuştur. PR uzaması gelişen hastalarda doz değişikliği gerekebilir (Bkz Bölüm 4.2). 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri Tekrarlayan doz toksisitesi Önerilen pozolojide insanda maruz kalınan klinik seviyelere eşdeğer dozda gözlenen başlıca toksisiteler çeşitli dokularda inflamasyon (sıçanlarda deri ve servikste, köpeklerde akciğerde, trakea, deride, lenf bezlerinde ve/veya mandibuler kemik dahil ağız boşluğunda; beraberinde beyaz kan hücreleri, fibrinojen ve/veya globülin seviyesinde artış ve albümin seviyesinde azalmalar) ve pankreas (beraberinde amilaz ve lipaz seviyelerinde artış), hepatobiliyer sistem (beraberinde karaciğer enzimlerinde artışlar), erkek üreme sistemi, kardiyovasküler sistem, böbrekler ve gastrointestinal sistem, periferik sinirler ve MSS (bilişsel fonksiyonda bozulma) değişiklikleri olmuştur. Hayvanlarda akut dozlama sonrası (Cmaks değerine göre tek doz 100 mg ile insanda klinik olarak maruz kalınan seviyenin yaklaşık 2,6 katı) kan basıncında ve kalp atım hızında ve QRS kompleksinde ve PR aralığında değişiklikler de gözlenmiştir. Karaciğer safra kanalı hiperplazisi dışında tüm hedef organ bulguları tamamıyla geri dönüşlüdür. Genotoksisite Lorlatinib in vitro ve in vivo olarak mutajenik değildir ancak anöjenik olup EAA’ya göre 100 mg ile insan klinik olarak maruz kalınan seviyenin yaklaşık 16,5 katı ile anöjenisite üzerinde herhangi bir seviyede etki gözlenmemiştir. Karsinojenisite Lorlatinib ile Karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. 16 Üreme toksisitesi Sıçanda ve köpekte seminifer tübüler dejenerasyon ve/veya testis atrofisi ve epididim değişiklikleri (inflamasyon ve/veya vaküolleşme) gözlenmiştir. Önerilen pozolojide insanda maruz kalınan seviyelere eşdeğer dozda köpeklerde prostatta minimal-hafif glandüler atrofi gözlenmiştir. Erkek üreme organlarında etkiler kısmen ya da tamamen geri dönüşlüdür. Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyofetal toksisite çalışmalarında embriyo ölümü ve düşük fetüs ağırlığı ve malformasyonlar gözlenmiştir. Fetüsteki morfolojik anormallikler arasında kol ve bacaklarda rotasyon, parmak sayısında artış, gastroşizis, böbrek malformasyonu, kubbe kafa, yüksek damak ve beyin ventriküllerinde genişleme vardır. EAA’ya göre hayvanlarda embriyofetal etkilerin geliştiği en düşük dozlarla maruz kalınan seviye 100 mg dozu ile insanda klinik olarak maruz kalınan seviyeye eşdeğerdir. 6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER 6.1 Yardımcı maddelerin listesi Çekirdek tablet: Mikrokristalin Selüloz Dibazik Kalsiyum Fosfat, Susuz Sodyum Nişasta Glikolat Magnezyum stearat Film kaplama HPMC 2910/Hipromelloz Laktoz Monohidrat (sığır kaynaklı) Macrogol 4000/PEG 3350 Triasetin Titanyum Dioksit Demir iki Demir üç Oksit/Siyah Demir Oksit Demir Oksit Kırmızı 6.2 Geçimsizlikler Geçerli değil 6.3 Raf ömrü 24 ay 6.4 Saklamaya yönelik özel tedbirler 25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 6.5 Ambalajın niteliği ve içeriği 10 film kaplı tablet içeren alüminyum folyo arka kaplama materyali olan OPA/Al/PVC folyo blister Ambalaj büyüklükleri: 100 mg: 30, 60, 100 film kaplı tablet: Her biri 10 tablet içeren sırasıyla 3, 6, 10 blister içeren kutular 6.6 Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler Özel gereklilikler bulunmamaktadır. Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir. 17 7. RUHSAT SAHİBİ Pfizer PFE İlaçları A.Ş. Muallim Naci Cad. No:55 34347 Ortaköy/İSTANBUL Tel.: 0 212 310 70 00 Faks.: 0 212 310 70 58 8. RUHSAT NUMARASI/NUMARALARI 2019/341 9. İLK RUHSAT TARİHİ/RU

 

İlk yorum yapan olun

Bir yanıt bırakın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak.


*